國家藥品監(jiān)督管理局10月8日晚發(fā)布消息：正式批準(zhǔn)1類創(chuàng)新藥多格列艾汀片上市。該藥品適用于單獨(dú)用藥或與二甲雙胍聯(lián)合用藥，改善2型糖尿病患者的血糖控制。大江東工作室注意到，上海藥監(jiān)局稱：這款本市自主研發(fā)的1類全球創(chuàng)新藥由華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司研發(fā)并持有、上海迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司受托生產(chǎn)，是張江研發(fā)、上海生產(chǎn)的典型代表，也是上海試點(diǎn)藥品上市許可持有人制度（MAH）、推動(dòng)創(chuàng)新研發(fā)成果快速上市的成功案例。

1類創(chuàng)新藥，是新藥中的“王冠”。美國糖尿病協(xié)會(huì)的前任主席John Buse稱，多格列艾汀可能是近10年來第一類全新的糖尿病藥物。華領(lǐng)醫(yī)藥員工很激動(dòng)，“最值得驕傲的，這款走過十年的創(chuàng)新藥是全球首創(chuàng)、中國首發(fā)，中國1.4億2型糖尿病患者有了新的治療方案，還有機(jī)會(huì)讓全球5億多糖尿病患者受益?！?/p>

創(chuàng)新理念：采用穩(wěn)態(tài)思路，創(chuàng)制糖尿病新藥

為什么中國很多糖尿病人表現(xiàn)是消瘦，而美國糖尿病人則胖子居多。華領(lǐng)醫(yī)藥創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)陳力分析，“中國患者主要病因是胰島功能損傷，餐后血糖升高；歐美人群餐后血糖不高，空腹血糖高。東西方飲食習(xí)慣不同，中國人的供糖機(jī)制主要是淀粉，歐美人主要是吃肉，需要先把脂肪、蛋白質(zhì)等轉(zhuǎn)化成葡萄糖?！?/p>

華領(lǐng)采用穩(wěn)態(tài)調(diào)控思路創(chuàng)制了這款葡萄糖激酶激活劑（GKA）類新藥，在這一領(lǐng)域，全球多家藥企研發(fā)了20余年并未取得成果。

“穩(wěn)態(tài)理論就是一個(gè)動(dòng)態(tài)的平衡，人體血糖受兩個(gè)激素調(diào)節(jié)，血糖高時(shí)分泌胰島素降低血糖，血糖低時(shí)分泌胰高糖素升高血糖。我們的新藥創(chuàng)制思路，就是想通過這個(gè)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)來控制糖尿病，而不是像歐美的創(chuàng)制思路只把糖降下來，這是兩種不同的思維邏輯?！?/p>

“我們做了兩個(gè)3期臨床試驗(yàn)，篩選了2000多人，入組了1200多人。此前也在美國進(jìn)行過1期臨床試驗(yàn)，中西方臨床試驗(yàn)受試者的體重差別很大，中國的BMI（體重指數(shù)）是25左右，美國的則是35左右。如果按美國糖尿病人給藥——減重、減肥，中國病人的葡萄糖攝取就會(huì)不夠，一些通過抑制食欲控制飲食的藥物還可能引發(fā)抑郁?！标惲φf。

陳力（左二）在華領(lǐng)實(shí)驗(yàn)室

陳力曾供職跨國公司羅氏總部，負(fù)責(zé)肥胖疾病研究。2004年，他回到上海，建立羅氏中國研發(fā)中心并擔(dān)任首席科學(xué)官?！胺逝謱?dǎo)致糖尿病，美、歐為此研究了幾十年。但我回國后發(fā)現(xiàn)，不對(duì)，中國人吃的東西與歐美人不同，用藥不能一樣。”

糖尿病最早的藥物，是100年前發(fā)現(xiàn)的胰島素，讓糖尿病變成不會(huì)突然致死的慢性病，后來逐漸出現(xiàn)了靶向藥物，華領(lǐng)醫(yī)藥的葡萄糖激酶激活劑多格列艾汀，以血糖傳感器——葡萄糖激酶（GK）為靶點(diǎn)，解決人體對(duì)血糖變化的不敏感問題。

新的創(chuàng)制理念，帶來一系列新的突破。這款新藥打破20年葡萄糖激酶激活劑的成藥禁區(qū)，“修復(fù)傳感，重塑穩(wěn)態(tài)，從源頭上治療糖尿病”。

創(chuàng)新環(huán)境：中國有做顛覆式創(chuàng)新藥的可能

在張江生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，華領(lǐng)醫(yī)藥是第一家由風(fēng)險(xiǎn)投資機(jī)構(gòu)投資、國家隊(duì)領(lǐng)銜帶動(dòng)境外資本投資，第一家生物技術(shù)企業(yè)做原始創(chuàng)新10年就做出全球首創(chuàng)新藥。

從1994年的2.5%，到2002年的5.5%，再到2008年的9.7%，中國糖尿病患病率實(shí)現(xiàn)“三級(jí)跳”。2008年4月15日，中科院《科學(xué)新聞》刊文稱，中國已成糖尿病第一大國。在這個(gè)背景下，2010年，陳力離開羅氏中國研發(fā)中心，2011年創(chuàng)辦華領(lǐng)醫(yī)藥。

選擇什么項(xiàng)目？陳力反復(fù)思考：做仿制藥，中國市場(chǎng)大，投資回報(bào)快；做世上沒有的新藥，要花很多資金和時(shí)間成本，風(fēng)險(xiǎn)巨大，未必成功。

出乎意料，所有投資人都希望他做后者——讓中國百姓有好藥吃，做顛覆式創(chuàng)新藥！上海聯(lián)和投資成為華領(lǐng)醫(yī)藥第一個(gè)國有背景投資人。

華領(lǐng)還吸引到國外生物醫(yī)藥領(lǐng)域頂級(jí)投資人注意。

華領(lǐng)的天使投資人，投資了多家國際頭部創(chuàng)新企業(yè)的鮑勃·尼爾森（Robert Nelsen）鼓勵(lì)陳力，“你在羅氏一直做突破性的、首創(chuàng)新藥的工作，應(yīng)該也在中國創(chuàng)辦一家真正的生物醫(yī)藥創(chuàng)新公司?！边@對(duì)陳力是莫大鼓勵(lì)。華領(lǐng)此后長(zhǎng)達(dá)10年的新藥臨床試驗(yàn)與研發(fā)奠定了穩(wěn)定基礎(chǔ)，歷經(jīng)臨床前研究和1-3期臨床試驗(yàn)，投資超過10億元。

過了投資關(guān)，還有人才關(guān)。華領(lǐng)醫(yī)藥選擇在張江藥谷創(chuàng)業(yè)，陳力評(píng)價(jià)，“浦東營造創(chuàng)新環(huán)境比較仔細(xì)，人才港、人才城等留得住人。張江藥谷大量生物技術(shù)公司不斷涌現(xiàn)，創(chuàng)新生態(tài)圈和創(chuàng)新人才都在這里?！?/p>

華領(lǐng)醫(yī)藥吸引了一批精英人才。首席醫(yī)學(xué)官張怡博士最初是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)部總監(jiān)，現(xiàn)在已是首席醫(yī)學(xué)官、高級(jí)副總裁。經(jīng)過10來年磨練，她從一位醫(yī)學(xué)博士，成長(zhǎng)為新藥創(chuàng)新、臨床醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)軍人物。華領(lǐng)負(fù)責(zé)生產(chǎn)的高級(jí)副總裁佘勁博士，在藥物研發(fā)到2期臨床時(shí)應(yīng)邀來到華領(lǐng)，研究開發(fā)多格列艾汀的生產(chǎn)工藝，帶領(lǐng)華領(lǐng)實(shí)現(xiàn)從1公斤到100噸的藥物放大生產(chǎn)。在華領(lǐng)，類似的年輕人還有很多。

華領(lǐng)快速成長(zhǎng)，發(fā)展空間不斷擴(kuò)張?！昂庙?xiàng)目不缺土地”、“好項(xiàng)目不缺資金”，這是浦東的承諾?！拔覀儧Q定將全球運(yùn)營總部放在浦東，張江土地資源極稀缺，仍將一幢大樓租給我們?！比A領(lǐng)政府事務(wù)負(fù)責(zé)人朱燕敏深有感觸，“浦東對(duì)企業(yè)資助很及時(shí)，我們獲得國家重大專項(xiàng)資金，浦東、張江及時(shí)給予配套；我們申請(qǐng)獲批為高成長(zhǎng)性總部，浦東按政策給予一系列補(bǔ)貼，都是及時(shí)雨！”

2021年4月23日，華領(lǐng)將華堂寧上市許可申請(qǐng)資料遞交國家藥品監(jiān)督管理局，數(shù)量超過了100箱

創(chuàng)新制度：將科學(xué)家從生產(chǎn)中解放出來專注研發(fā)

創(chuàng)新藥的重大支撐，還有政策與制度。

藥品生產(chǎn)，曾是華領(lǐng)遇到的最大困境。中國的生物技術(shù)公司要做好研發(fā)創(chuàng)新，還要承擔(dān)生產(chǎn)任務(wù)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性。

以往，一個(gè)新藥要臨床試驗(yàn)，得先把藥生產(chǎn)出來。建造符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的車間，建設(shè)要花三年；報(bào)到國家藥監(jiān)局再查驗(yàn)審批，加起來得三五年，還要巨大的投資，創(chuàng)新醫(yī)藥企業(yè)難以承受。況且新藥是否成功還是未知數(shù)，即使成功，一個(gè)初創(chuàng)新藥也難以撐起一個(gè)工廠。

制度創(chuàng)新因?yàn)槠髽I(yè)需求而誕生。在上海藥監(jiān)局推動(dòng)下，2016年國家藥監(jiān)局啟動(dòng)試點(diǎn)“藥品上市許可持有人制度”，華領(lǐng)醫(yī)藥首批“吃螃蟹”。最終，形成了華領(lǐng)研發(fā)新藥，藥明康德、迪賽諾等公司代工生產(chǎn)其新藥的模式。

大家開始擔(dān)心，產(chǎn)品出現(xiàn)問題怎么辦？初創(chuàng)企業(yè)能負(fù)起這個(gè)責(zé)任？張江為此拿出5000萬元，設(shè)立“張江藥品上市許可持有人試點(diǎn)基金”，如果委托代工生產(chǎn)出現(xiàn)藥害事故，政府基金兜底，讓各方放下包袱，推動(dòng)了新制度的實(shí)施。

華領(lǐng)2期臨床結(jié)束，3期臨床急需放大生產(chǎn)，張江藥谷的迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司，是一家通過FDA和WHO國際認(rèn)證的制劑企業(yè)，距當(dāng)時(shí)華領(lǐng)辦公室不到500米，很快被華領(lǐng)確定為生產(chǎn)受托人。迪賽諾總經(jīng)理安曉霞說，每周三雙方定期召開工作會(huì)議，像一個(gè)團(tuán)隊(duì)一樣，討論研究生產(chǎn)轉(zhuǎn)化、工藝、質(zhì)量等問題，共同攻克一系列難題，“除了滿足華領(lǐng)3期臨床用藥需求，還完成了全部技術(shù)轉(zhuǎn)移和申報(bào)生產(chǎn)的各項(xiàng)工作，包括商業(yè)化生產(chǎn)準(zhǔn)備?！?/p>

這一模式對(duì)新藥研發(fā)很重要。“華領(lǐng)科學(xué)家們可以將更多時(shí)間、資源、資金用于新藥研發(fā)和制定標(biāo)準(zhǔn)，MAH制度解放了科學(xué)家，也避免制藥生產(chǎn)線重復(fù)建設(shè)，有利盤活制藥企業(yè)的資源，我們也是受益者?！卑矔韵颊f。

目前，新藥命名為華堂寧，華領(lǐng)是其上市許可持有人，由迪賽諾助其生產(chǎn)，拜耳助其銷售，產(chǎn)品上市后，安全性、有效性、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和運(yùn)營管理風(fēng)險(xiǎn)仍由華領(lǐng)承擔(dān)。“沒有這個(gè)制度安排，新藥上市可能會(huì)等待更久?！标惲φf。

上海迪賽諾公司車間生產(chǎn)多格列艾汀片的場(chǎng)景

創(chuàng)新模式：多方參與，多方共贏

新藥研發(fā)及臨床過程也不乏重大創(chuàng)新。

這款新藥，有新概念、新機(jī)制、新結(jié)構(gòu)、新技術(shù)和新療效等“五新”特征，先后列入國家“十二五”、“十三五”醫(yī)藥創(chuàng)新重大專項(xiàng)，是國家扶持原創(chuàng)、首創(chuàng)新藥的一個(gè)有力證明。

首創(chuàng)新藥研發(fā)過程如何做好風(fēng)險(xiǎn)管控？“比如，新冠疫情來了，臨床試驗(yàn)涉及幾十家單位，如何確保試驗(yàn)不受影響？都得事前做好設(shè)計(jì)。”陳力說，做一個(gè)大的臨床試驗(yàn)，跟打一場(chǎng)大型戰(zhàn)役一樣，動(dòng)用很多資源，最終才確保了試驗(yàn)不停頓，并保證了進(jìn)度。

一系列突破，與華領(lǐng)醫(yī)藥創(chuàng)新性運(yùn)營模式密切相關(guān)。整個(gè)研發(fā)過程均由中國研發(fā)團(tuán)隊(duì)和中國臨床研究者主導(dǎo)設(shè)計(jì)完成，共300多位研究者參與華領(lǐng)的臨床開發(fā)。2022年5月，著名醫(yī)學(xué)期刊《自然-醫(yī)學(xué)》刊發(fā)了多格列艾汀兩個(gè)3期臨床的結(jié)果。兩篇論文分別詳細(xì)展示和描述了多格列艾汀單藥（SEED研究）用于治療新診斷未用藥2型糖尿病患者，以及多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍（DAWN研究）用于治療二甲雙胍足量治療失效2型糖尿病患者的臨床療效和安全特征。參與兩篇論文寫作的研究單位近百家，作者超過100人。包括中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)主任委員、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院朱大龍教授，前中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)主任委員、現(xiàn)任亞洲糖尿病學(xué)會(huì)副主席、中日友好醫(yī)院楊文英教授，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)副主任委員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院李小英教授等中國內(nèi)分泌學(xué)界大咖級(jí)醫(yī)生。

他們一致認(rèn)為，該藥針對(duì)GK靶點(diǎn)的研發(fā)，對(duì)糖尿病治療非常有意義。臨床試驗(yàn)期間表現(xiàn)出的長(zhǎng)期穩(wěn)定療效和安全性，為臨床醫(yī)生提供創(chuàng)新選擇的同時(shí)，拓寬了重塑血糖穩(wěn)態(tài)的血糖管理新思路，可能在源頭上控制糖尿病。

華領(lǐng)科學(xué)顧問委員會(huì)和專家委員會(huì)還囊括了眾多享譽(yù)國際的內(nèi)分泌專家和藥物開發(fā)專家，包括葡萄糖激酶之父、國際內(nèi)分泌最高獎(jiǎng)項(xiàng)Rolf Luft獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)逨ranz Matschinsky教授，提出糖尿病發(fā)病機(jī)制“八重奏”理論的Ralph DeFronzo博士，以及國際新藥開發(fā)專家John Baldwin博士等。

在研發(fā)、生產(chǎn)，乃至未來銷售、物流等整產(chǎn)業(yè)鏈建設(shè)中，華領(lǐng)醫(yī)藥合作伙伴還包括60多家外包合作機(jī)構(gòu)。多方力量協(xié)力創(chuàng)造了這款全球首創(chuàng)藥物。

中國科學(xué)院院士、重大新藥創(chuàng)制國家重大科技專項(xiàng)技術(shù)副總師陳凱先評(píng)價(jià)：“重大專項(xiàng)支持的項(xiàng)目中，這是非常有標(biāo)志性、有顯示度的一個(gè)成就，也是一個(gè)里程碑?！?/p>

十年，十個(gè)億，華領(lǐng)醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)“從創(chuàng)新概念轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新產(chǎn)品”的重大突破，為中國開發(fā)全球首創(chuàng)新藥探索出一條自主研發(fā)的可行路徑。

（來源：人民日?qǐng)?bào)中央廚房-大江東工作室）

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