我科學(xué)家首次利用冷凍電鏡 揭示人組胺受體復(fù)合物結(jié)構(gòu)

記者4月12日從哈爾濱工業(yè)大學(xué)獲悉，該校生命科學(xué)院何元政教授團(tuán)隊(duì)首次利用冷凍電鏡對(duì)人組胺受體復(fù)合物（1/Gq）的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了解析，鎖定了配體組胺在人組胺受體1蛋白活性口袋中的位置，為今后過(guò)敏性疾病新藥設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)提供了重要依據(jù)。相關(guān)研究成果在線發(fā)表于4月7日的最新一期《自然·通訊》雜志上。經(jīng)檢索查新結(jié)果證實(shí)，該科研成果為國(guó)內(nèi)外首次報(bào)道。

何元政介紹，臨床上，抗組胺藥物開(kāi)發(fā)距今已長(zhǎng)達(dá)半個(gè)多世紀(jì)，一直用于治療過(guò)敏性疾病。不足的是，第一代抗組胺藥血腦屏障通透性高，受體選擇性低，容易引起嗜睡、口干等問(wèn)題。第二、三代抗組胺藥，如西替利嗪、氯雷替丁、非索非那定等，盡管能顯著降低腦通透性，但與受體親和力低，且有心臟毒性。

目前，最成功的抗組胺藥物多是帶有一個(gè)堿性氨基的大分子，這與組胺的咪唑環(huán)和乙胺側(cè)鏈有很大不同，而這些大分子的抗組胺藥阻斷組胺受體1信號(hào)的機(jī)制卻仍然是待解之謎。在國(guó)家自然基金等項(xiàng)目支持下，何元政團(tuán)隊(duì)?wèi){借冷凍電鏡，清晰地“勾勒”出了人組胺受體1與Gq蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)顯示，組胺通過(guò)與跨膜結(jié)構(gòu)域3和跨膜結(jié)構(gòu)域6的關(guān)鍵殘基相互作用激活受體，擠壓細(xì)胞外側(cè)的結(jié)合口袋，打開(kāi)細(xì)胞內(nèi)側(cè)的空腔，使Gq蛋白募集。相反，抗組胺藥利用其龐大的基團(tuán)將跨膜結(jié)構(gòu)域3和跨膜結(jié)構(gòu)域6推開(kāi)，擴(kuò)展了配體結(jié)合口袋，形成了一種“擠壓激活，擴(kuò)張失活”的模型。結(jié)構(gòu)詳細(xì)分析為設(shè)計(jì)更加有效、副反應(yīng)輕微的新型抗組胺藥物提供了重要線索。

據(jù)悉，過(guò)去10年間，在分析大分子結(jié)構(gòu)時(shí)，冷凍電鏡一直是最有力的工具。而在上述重大成果中，何元政課題組在國(guó)內(nèi)外首次利用冷凍電鏡，精準(zhǔn)“描繪”了人組胺受體復(fù)合物（1/Gq）的結(jié)構(gòu)，使研究者清楚地觀察到小分子如何結(jié)合在蛋白質(zhì)的活性口袋中，由此拓展了冷凍電鏡的應(yīng)用范圍和研究深度。