科學(xué)家揭示胰島素敏感性的晝夜節(jié)律調(diào)控機制，有助于指導(dǎo)糖尿病患者血糖控制

北京時間2021年3月25日凌晨，《Nature》雜志在線發(fā)表了由復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院/生殖與發(fā)育研究院丁國蓮課題組與美國貝勒醫(yī)學(xué)院孫正課題組以及山東大學(xué)齊魯醫(yī)院陳麗課題組等合作完成的研究論文。該研究報道了下丘腦視交叉上核（SCN）區(qū)GABA神經(jīng)元的REV-ERB基因控制胰島素抑制肝臟糖異生的晝夜節(jié)律，對于深入了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)對外周糖代謝的時空調(diào)控具有重要的意義，這也將有助于指導(dǎo)糖尿病患者血糖控制策略。

早在幾十年前，科學(xué)家們對小鼠和人類的研究就已發(fā)現(xiàn)，糖代謝中的胰島素敏感性存在晝夜節(jié)律。正常生理狀態(tài)下，肝臟生糖在覺醒前后達到高峰，以防止睡眠中出現(xiàn)低血糖，并為覺醒后的神經(jīng)認(rèn)知和運動活動提供能量；與此同時，肝臟對胰島素抑制糖異生的敏感性也在覺醒時達到高峰，以應(yīng)對預(yù)期即將到來的進食行為，促進吸收膳食營養(yǎng)，補充在睡眠期間減少的能量儲備。

正是這兩種機制相互制約，伴隨著胰島素水平的波動，維持著血糖在一天當(dāng)中的穩(wěn)定。然而這種胰島素敏感性晝夜節(jié)律的生理調(diào)控機制如何，一直未有明確答案。

在下丘腦SCN區(qū)GABA神經(jīng)元（SCNGABA）中，富集著REV-ERB-α和REV-ERB-β這一類核受體家族成員，它們也是分子生物鐘中的藥物靶點。REV-ERB表達呈現(xiàn)顯著的晝夜節(jié)律并在覺醒前達到高峰。該研究中，葡萄糖鉗夾分析顯示，野生型（WT）小鼠在全身胰島素敏感性、胰島素抑制肝糖生成的敏感性、以及肝臟生糖的本底水平這三個方面，都有顯著的晝夜節(jié)律，均在覺醒時達到高峰；而SCNGABA特異性敲除REV-ERB-α和REV-ERB-β的KO小鼠只在覺醒時表現(xiàn)出最顯著的糖耐量受損。該現(xiàn)象不受進食和運動行為的影響。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，KO小鼠的SCNGABA神經(jīng)元放電活動與糖耐量改變的時間節(jié)律一致，放電活動的增加主要與興奮性突觸后電流（mEPSC）的振幅增加有關(guān)。下丘腦中REV-ERB調(diào)控G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子Rgs16和Takusan家族基因表達。KO小鼠SCN中上述基因的節(jié)律性表達受損。在WT小鼠中，特異性激活SCNGABA神經(jīng)元或者高表達上述基因，只在覺醒時引起糖耐量受損。而對于KO小鼠，特異性的抑制SCNGABA神經(jīng)元，可改善覺醒時的糖耐量受損。更有趣的是，研究者在KO小鼠SCNGABA 神經(jīng)元中誘導(dǎo)了外源REV-ERB的節(jié)律性表達。當(dāng)外源REV-ERB的節(jié)律與WT小鼠正常內(nèi)源REV-ERB同相位時，可改善KO小鼠覺醒時的糖代謝表型；而非同相位表達則不能改善糖代謝表型，從而證明了節(jié)律表達的重要性。

臨床上也已發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者中，有一部分會發(fā)生“黎明現(xiàn)象”。這部分患者在夜間或白天大部分時間內(nèi)血糖控制尚可且平穩(wěn)，但在黎明時分尤其是早餐后呈現(xiàn)高血糖，提示此類患者可能存在胰島素敏感性的節(jié)律異常。

上述實驗中KO小鼠只在覺醒時表現(xiàn)出糖代謝異常，提示生物鐘紊亂可能導(dǎo)致黎明現(xiàn)象。臨床研究中，研究者利用連續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測，將2型糖尿病患者分為有黎明現(xiàn)象組和無黎明現(xiàn)象組，在不同時間點采集患者外周血，檢測外周血淋巴細胞中多個生物鐘相關(guān)基因的動態(tài)表達，并監(jiān)測血清胰島素、褪黑素、生長激素、皮質(zhì)醇多個激素水平的動態(tài)變化。應(yīng)用心肺耦合-多導(dǎo)睡眠記錄系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)在睡眠狀況無差異的情況下，有黎明現(xiàn)象的患者與無黎明現(xiàn)象的患者相比，其REV-ERB-α和REV-ERB-β的表達節(jié)律確實存在顯著差異。

由此表明，糖尿病患者在黎明時分尤其是早餐后呈現(xiàn)高血糖，與REV-ERB-α和REV-ERB-β的表達節(jié)律異常相關(guān)。因此，該研究對糖代謝中胰島素敏感性節(jié)律的調(diào)控機制的揭示，不僅是對生理現(xiàn)象的闡釋，也為困擾糖尿病患者的“黎明現(xiàn)象”，提供機制解釋和治療建議。

（來源：上�？萍紙螅�